Abstract:

Versione italiana:

Sebbene l'aspettativa di vita umana sia aumentata negli ultimi decenni, molti degli anni guadagnati vengono probabilmente trascorsi con disabilità e malattie, come diabete, cancro o patologie cardiovascolari. Con l’avanzare dell’età, la massa muscolare diminuisce e la massa di grasso viscerale aumenta, due condizioni che portano alla disfunzione metabolica tipica dell'invecchiamento patologico. D'altra parte, numerose evidenze dimostrano che sia la disfunzione metabolica che la fragilità legata all'età sono patogeneticamente collegate all'infiammazione. Decifrare gli effetti dell'invecchiamento sul dialogo molecolare tra sistema immunitario, tessuto adiposo (AT) e muscoli scheletrici (SM) è quindi di fondamentale importanza per migliorare la qualità della vita umana.

Nel tessuto muscolare scheletrico e nel tessuto adiposo, l'invecchiamento è associato a un declino delle funzioni mitocondriali, alterazioni nella dinamica mitocondriale e all'accumulo di mitocondri anormali o disfunzionali. Tuttavia, non è ancora noto se alterazioni mitocondriali simili si verifichino nei macrofagi legati all'invecchiamento e se queste regolino le risposte sistemiche e specifiche del tessuto. L'immunometabolismo è stato evidenziato come un attore principale durante l'invecchiamento. Esso si riferisce non solo al concetto che le funzioni dei leucociti sono regolate dal loro metabolismo interno, ma anche al fatto che la disfunzione metabolica sistemica influenza il sistema immunitario che, a sua volta, amplifica le anomalie metaboliche.

I macrofagi sono i custodi dell'omeostasi tissutale e regolatori del processo infiammatorio. Esiste, infatti, un complesso e ancora poco definito intreccio tra macrofagi e tessuti sensibili all'insulina, come il tessuto muscolare scheletrico e il tessuto adiposo, che orchestrano eventi locali e sistemici nei soggetti anziani. Utilizzando diversi modelli genetici e basandoci sulle nostre osservazioni preliminari che indicano come la dinamica mitocondriale dei macrofagi abbia un forte impatto sull'invecchiamento e sulle malattie legate all'età, intendiamo chiarire il paradigma del dialogo immunometabolico in cui alcune cellule, come adipociti e cellule muscolari, comunicano con i macrofagi e viceversa per regolare l'omeostasi metabolica sistemica.

In particolare, questo studio si propone di:
i) profilare il fenotipo metabolico e le strutture mitocondriali dei macrofagi residenti nei tessuti muscolari scheletrici e adiposi durante l'invecchiamento e i disturbi correlati all'età;
ii) indagare l'impatto delle alterazioni nella dinamica mitocondriale sull'impegno funzionale dei macrofagi e sul dialogo con il tessuto adiposo nell'invecchiamento e nei disturbi metabolici legati all'età;
iii) esaminare l'impatto delle alterazioni nella dinamica mitocondriale nel tessuto muscolare scheletrico e negli adipociti sul fenotipo molecolare e metabolico delle cellule immunitarie residenti nel tessuto.

Questi obiettivi saranno raggiunti attraverso la collaborazione tra scienziati leader nei campi dell'immunità/infiammazione (Viola, Molon), delle funzioni mitocondriali (Sandri, Lettieri Barbato, Viola, Bean), del tessuto adiposo (Vettor, Lettieri Barbato, Bean) e del muscolo scheletrico e invecchiamento (Sandri, Vettor). Nel complesso, il nostro progetto collaborativo decifrerà le firme dell'invecchiamento specifiche dei tessuti e favorirà l'identificazione di nuovi bersagli geroprotettivi nell'uomo.

English version:

Although human life expectancy has increased in the last decades, many of the years gained are likely to be spent with disabilities and diseases such as diabetes, cancer or cardiovascular diseases. As we age, our muscle mass decreases and visceral fat mass increases, two conditions leading to the metabolic dysfunction typical of unhealthy aging. On the other hand, overwhelming evidence shows that both metabolic dysfunction and age-related frailty are pathogenically linked to inflammation. Thus, deciphering the effects of aging on the molecular crosstalk between immune system, adipose and muscle tissues is of paramount importance to improve the quality of human life. In both skeletal muscle (SM) and adipose tissues (AT), aging is associated with a decline in mitochondrial functions, alterations in mitochondrial dynamics and the accumulation of abnormal/dysfunctional mitochondria. Whether similar mitochondrial alterations occur in aging macrophages and regulate their tissue-specific and systemic responses is still unknown. Immunometabolism has been highlighted as a major player during aging. It refers not only to the concept that leukocyte functions are regulated by their internal metabolism but also to the fact that systemic metabolic dysregulation affects the immune system which, on the other hand, amplifies the metabolic abnormalities. Macrophages are gatekeeper of tissue homeostasis and fine-tuners of the inflammatory process. Indeed, a complex and still undefined interplay between macrophages and key insulin sensitive tissues, such as SM and the AT, orchestrates local and systemic events in aging subjects. By using multiple genetic models and building on our preliminary observations indicating that macrophage mitochondrial dynamics strongly impact on the aging process and on age-related diseases, we plan to elucidate the paradigm of immunometabolic crosstalk in which some cells, such as adipocytes and muscle cells, communicate with macrophages and viceversa to regulate systemic metabolic homeostasis.
Specifically, this study will aim at: i) profiling the metabolic phenotype and mitochondrial structures of SM and AT resident macrophages during ageing and age-related disorder; ii) investigate the impact of altered mitochondrial dynamics in macrophage functional commitment and the crosstalk with adipose tissue in aging and age-related metabolic disorders; iii) investigate the impact of altered mitochondrial dynamics in SM and adipocytes on the molecular and metabolic phenotype of tissue-resident immune cells. These goals will be achieved through the collaboration between leading scientists in the field of immunity/inflammation (Viola, Molon), mitochondrial functions (Sandri, Lettieri Barbato, Viola, Bean), adipose tissue (Vettor, Lettieri Barbato, Bean), SM and aging (Sandri, Vettor). Overall, our collaborative project will decipher tissue-specific aging signatures and foster the identification of novel geroprotective targets in humans.

Contatti: antonella.viola@unipd.it