Abstract:

Versione in italiano:

I mitocondri sono organelli multifunzionali che supportano una varietà di funzioni cellulari, che spaziano dalla fornitura di ATP e nucleotidi all'induzione di programmi di morte cellulare. L'intera fisiologia di questo organello dipende dal trasporto strettamente regolato di elettroliti attraverso la membrana interna. Sebbene i flussi ionici mitocondriali siano stati ampiamente studiati in passato, l’identificazione molecolare dei loro trasportatori si è rivelata problematica.

Notevolmente, nell’ultimo decennio alcune scoperte rivoluzionarie hanno risolto il mistero per alcuni di essi. Ad esempio, i canali che mediano l’ingresso di Ca²⁺ e K⁺ nella matrice mitocondriale sono stati identificati dal proponente, aprendo così la strada alla comprensione del loro ruolo fisiopatologico grazie alla possibilità di sviluppare specifici approcci genetici.

Questa proposta nasce dalla recente scoperta dei canali mitocondriali del potassio sensibili all'ATP (mitoKATP). Il progetto mira a fornire un quadro completo di questo trasportatore, dalla sua architettura molecolare al suo ruolo nella salute e nella malattia. In particolare, indagheremo la sua configurazione biochimica in diversi tessuti, insieme alla sua composizione dinamica in risposta alla stimolazione cellulare. Successivamente, analizzeremo il suo ruolo di mantenimento nelle condizioni fisiologiche, attraverso un’analisi dettagliata a livello di organello e di cellula intera. Infine, esamineremo il contributo del mitoKATP alla biologia cardiaca, sia in condizioni normali che in situazioni di stress fisiopatologico.

Nel complesso, questo progetto esplorerà un argomento poco studiato nella biologia mitocondriale, combinando approcci biochimici, genetici, cellulari e basati sull'intero organismo. In ultima analisi, forniremo alla comunità scientifica una nuova e completa visione del ruolo dell’omeostasi del potassio mitocondriale nella fisiopatologia, offrendo così nuovi strumenti, modelli e target farmacologici con promettente potenziale terapeutico.

English version:

Mitochondria are multifaceted organelles underpinning a variety of cellular functions, ranging from the supply of ATP and nucleotides to the induction of cell death programs. The whole physiology of this organelle depends on the tightly controlled transport of electrolytes across the inner membrane. Although mitochondrial ion fluxes have been extensively studied in the past, the molecular identification of their transporters has proven to be troublesome. Remarkably, in the last decade some breakthrough discoveries solved the mystery for a few of them. For instance, channels mediating the uptake of Ca2+ and K+ into the organelle matrix have been identified by the proponent, thus paving the way to the elucidation of their physiopathological role thanks to the opportunity to develop specific genetic approaches. This proposal originates from the recent breakthrough discovery of mitochondrial ATP-sensitive potassium (mitoKATP) channels. The project aims to portray a comprehensive picture of this transporter, from its molecular architecture to its role in health and disease. In particular, we will investigate its biochemical configuration in different tissues, along with its dynamic composition in response to cellular stimulation. Next, we will dissect its housekeeping role in physiological conditions, through a detailed analysis at organelle and whole cell levels. Finally, we will interrogate the contribution of mitoKATP to cardiac biology, both in normal conditions and under physiopathological stress. Overall, this project will investigate a poorly explored topic in mitochondrial biology by combining innovative biochemical, genetic, cellular, and whole organism-based approaches. Eventually, we will bestow the scientific community with a novel and comprehensive overview of the role of mitochondrial potassium homeostasis in pathophysiology, thus providing fresh new tools, models, and pharmacological targets with promising therapeutic potential.

Contatti: diego.destefani@unipd.it