Abstract:

Versione in italiano:

La cardiomiopatia indotta da Doxorubicina (DOX), un'antraciclina ampiamente utilizzata, rappresenta una seria preoccupazione per la salute. La morte cardiovascolare è infatti la principale causa di mortalità nei sopravvissuti al cancro sottoposti a chemioterapia e, pertanto, è necessario sviluppare nuove terapie per ridurre gli effetti avversi delle antracicline sul cuore. I meccanismi alla base della cardiotossicità della DOX non sono ancora del tutto caratterizzati, sebbene numerosi studi concordino sul fatto che l'inibizione dell'autofagia nei cardiomiociti (CM) abbia un ruolo chiave.

MST1, il componente principale della via di segnalazione Hippo, è un importante contributore al danno miocardico durante condizioni di stress, attraverso l'attivazione della morte cellulare e l'inibizione dell'autofagia, tutti eventi descritti nella cardiomiopatia da DOX. Tuttavia, non è ancora chiaro come la DOX comprometta l'autofagia nel cuore e se MST1 contribuisca alla cardiomiopatia indotta da DOX.

I nostri dati dimostrano che DOX attiva MST1 nei cardiomiociti, causa alterazioni mitocondriali e compromette l'autofagia. Inoltre, DOX influisce sui neuroni simpatici cardiaci (cSN), portando a un blocco dell'autofagia e alla morte cellulare, con conseguenti alterazioni dell'innervazione cardiaca e aritmie. DOX induce anche disbiosi intestinale, che, considerando il ruolo emergente dell'asse “intestino-cuore” nell'omeostasi cardiaca, potrebbe ulteriormente contribuire alla cardiotossicità.

Nel complesso, i nostri risultati suggeriscono che la via MST1/autofagia partecipa alla cardiotossicità indotta da DOX, coinvolgendo molteplici tipi cellulari e una comunicazione aberrante tra organi. Questa ipotesi sarà valutata attraverso un approccio traslazionale mirato a testare se:

1) La delezione specifica di MST1 nei cardiomiociti riduce la cardiotossicità indotta da DOX preservando l'espressione di SIRT3, una deacetilasi mitocondriale chiave, e ripristinando autofagia/mitofagia.

2) La segnalazione MST1 è alterata nei neuroni simpatici cardiaci (cSN), che potrebbero rappresentare ulteriori cellule bersaglio della DOX e nuovi target terapeutici. Antagonisti approvati dalla FDA del segnale simpatico convenzionale (Noradrenalina) e non convenzionale (Neuropeptide Y) saranno utilizzati per definire il loro contributo alla cardiotossicità da DOX.

3) La DOX influenza la via di segnalazione Hippo nei pazienti oncologici. Questa via sarà studiata nelle cellule mononucleate del sangue periferico. L'impatto dei β-bloccanti, ampiamente utilizzati nei pazienti oncologici trattati con DOX, su questa via e sulla cardiotossicità sarà analizzato.

4) Le alterazioni del microbiota intestinale contribuiscono all'attivazione di MST1 indotta da DOX, al danneggiamento dell'autofagia nei cardiomiociti e nei neuroni simpatici, e alla disfunzione cardiaca.

English version:

Cardiomyopathy induced by Doxorubicin (DOX), a widely used anthracycline, is a major health concern. Indeed, cardiovascular death is the leading cause of mortality in cancer survivors undergoing chemotherapy and, as such, new therapies to reduce the adverse cardiac effects of anthracyclines are needed. The mechanisms underlying DOX-cardiotoxicity are not yet characterized, although several studies concur that inhibition of autophagy in cardiomyocytes (CMs) has a key role. MST1, the main component of the Hippo pathway, is a pivotal contributor to myocardial injury during stress, via activation of cell death and autophagy inhibition, all events described in DOX-cardiomyopathy. How DOX impairs autophagy in the heart is unclear and whether MST1 contributes to DOX-induced cardiomyopathy is undetermined. Our data show that DOX activates MST1 in CMs, causes mitochondrial derangements and impairs autophagy. DOX also affects cardiac sympathetic neurons (cSN), leading to block of autophagy and cell death, altogether resulting in altered cardiac innervation and arrhythmias. In addition, DOX induces gut dysbiosis, which, based on the emerging role of the ‘gut-heart’ axis in heart homeostasis, may further contribute to cardiotoxicity. Altogether, our findings suggest that MST1/autophagy pathway participates to DOX cardiotoxicity, which may involve multiple cell types and aberrant interorgan communication. This hypothesis will be assessed using a translational approach aimed at testing whether:
1) CM-specific MST1 deletion reduces DOX-induced cardiotoxicity through preservation of the expression of SIRT3, a key mitochondrial deacetylase, and restoration of autophagy/mitophagy.
2) MST1 signaling is affected in cSNs, which may be additional cells affected by DOX and novel therapeutic targets. FDA-approved antagonists of conventional (Noradrenaline) and unconventional (Neuropeptide Y) SN signaling will define their contribution in DOX cardiotoxicity.
3) DOX affects Hippo pathway in cancer patients. This signaling will be studied in peripheral blood mononuclear cells. The impact of β-blockers, widely used in cancer patients treated with DOX, on such pathway and cardiotoxicity will be analysed.
4) alterations of gut microbiota contribute to DOX-induced MST1 activation, CM/SN autophagy impairment and cardiac dysfunction.

Contatti: tania.zaglia@unipd.it