Abstract:

Versione in italiano:

Uno stile di vita sano, che combini attività fisica, allenamento cognitivo e interazione sociale, è estremamente efficace nel ridurre il rischio di sviluppare una varietà di malattie neurologiche acute e croniche, oltre a migliorare le prestazioni cognitive in condizioni fisiologiche e a ritardare la progressione della malattia di Alzheimer. Tuttavia, gli interventi basati sullo stile di vita hanno effetti estremamente variabili tra gli individui, a causa di condizioni fisiche, psicologiche e cliniche altamente eterogenee tra i soggetti.

Attraverso la simulazione di uno stile di vita sano nei topi di laboratorio tramite l'arricchimento ambientale (Environmental Enrichment, EE), i nostri sforzi di ricerca hanno portato all'identificazione di un legame molecolare chiave tra stile di vita e prestazioni cognitive, rappresentato dalla chemochina proinfiammatoria CCL11/eotassina-1. La CCL11 era precedentemente nota come un inibitore della plasticità sinaptica, e abbiamo scoperto che (i) l’EE nei topi è correlato a livelli plasmatici ridotti di CCL11 e (ii) questa riduzione è necessaria e sufficiente affinché l’EE eserciti i suoi benefici sulla memoria a lungo termine.

Tuttavia, gli specifici effettori cellulari che traducono le variazioni nei livelli di CCL11 in un impatto sulla funzione dei circuiti neurali e, in ultima analisi, sulle prestazioni cognitive, sono attualmente sconosciuti. Ciò rappresenta un ostacolo significativo per la progettazione di terapie farmacologiche mirate che possano riprodurre e amplificare i benefici dello stile di vita. Ci proponiamo di sfruttare la nostra scoperta della CCL11 come messaggero che collega lo stile di vita alla funzione cerebrale per superare questa limitazione, con l’obiettivo di acquisire una conoscenza approfondita dei meccanismi molecolari che traducono la stimolazione fisica, cognitiva e sociale in modificazioni della fisiopatologia cerebrale tramite messaggeri infiammatori.

Un indizio promettente è rappresentato dalle nostre osservazioni secondo cui l’EE è accompagnato da una ridotta attivazione della microglia e che impedire la diminuzione della CCL11 abolisce questa riduzione. Coerentemente, livelli più bassi di CCL11 sono necessari e sufficienti affinché l’EE aumenti la densità delle sinapsi nell’ippocampo.

Sulla base di queste evidenze, ipotizziamo che lo stile di vita potenzi le prestazioni mnemoniche riducendo la fagocitosi delle sinapsi da parte della microglia in modo dipendente dall’apprendimento, con un possibile contributo della mielinizzazione indotta dall’attività. Testeremo la nostra ipotesi utilizzando compiti comportamentali complessi in topi e ratti, accompagnati da studi di imaging ed elettrofisiologia.

Riteniamo che i nostri studi chiariranno i precisi meccanismi cellulari, molecolari e funzionali attraverso cui l’EE migliora le prestazioni cognitive tramite la modulazione dell’infiammazione, aprendo la strada alla progettazione di farmaci ""enviromimetici"".

English version:

"A healthy lifestyle, combining physical activity, cognitive training and social interaction, is highly effective in reducing the risk of developing a variety of acute and chronic neurological diseases, as well as in improving cognitive performance in physiological conditions and delaying the progression of Alzheimer’s disease. However, lifestyle-based interventions have hugely variable effects among individuals owing to highly heterogeneous inter-subject physical, psychological and clinical conditions.
Through the simulation of a healthy lifestyle in lab mice via environmental enrichment (EE), our research effort in this regard has led to the identification of a key molecular link between lifestyle and cognitive performance, in the form of the proinflammatory chemokine CCL11/eotaxin-1. CCL11 was previously known to be an inhibitor of synaptic plasticity and we found that (i) EE in mice is correlated to reduced plasma levels of CCL11 and (ii) this reduction is necessary and sufficient for EE to exert its benefits on long-term memory.
However, the specific cellular effectors translating variations in CCL11 levels into an impact on neural circuit function and, ultimately, cognitive performance, are currently unknown. This represents a significant hurdle towards designing targeted pharmacological therapies that will reproduce and amplify the benefits of lifestyle. We will leverage our discovery of CCL11 as a messenger bridging lifestyle and brain function to overcome this limitation, with the objective of gaining in-depth knowledge of the molecular mechanisms translating physical, cognitive and social stimulation into modification of brain physiopathology via inflammatory messengers. Towards this objective, a promising clue is represented by our observations that EE is accompanied by lower microglial activation and that hindering the decrease in CCL11 abolishes this reduction. Consistently, lower CCL11 is necessary and sufficient for EE to increase hippocampal synapse density.
Based on this evidence, we hypothesize that lifestyle potentiates memory performance through a reduction in microglial phagocytosis of synapses in a learning-dependent fashion, with a possible contribution from activity-dependent myelination. We will test our hypothesis using complex behavioral tasks in mice and rats, accompanied by imaging and electrophysiological studies. We believe that our studies will elucidate precise cellular, molecular and functional mechanisms through which EE results in better cognitive performance via modulation of inflammation, paving the way to the design of “enviromimetic” drugs."

Contatti: marco.mainardi@unipd.it