Abstract:

Versione in italiano:

Nei mammiferi, l'omeostasi mitocondriale è fondamentale per il metabolismo energetico, la segnalazione e la morte programmata, permettendo lo sviluppo corretto e prevenendo la degenerazione dei tessuti. La perdita della fisiologia mitocondriale è alla base di una riprogrammazione patologica, in cui le vie bioenergetiche riorganizzate causano danni cellulari e sistemici. I mitocondri sono organelli resilienti e potenti sensori che trasmettono prontamente segnali di pericolo al nucleo per stimolare o reprimere l'espressione dei geni protettivi.
Questo processo è noto come Risposta Retrograda Mitocondriale (MRR, Mitochondrial Retrograde Response) e determina l'adattamento cellulare allo stress. Fa parte dell'interazione bidirezionale tra il nucleo e i mitocondri: quella anterograda, che va dal nucleo ai mitocondri per favorire la biogenesi, e quella retrograda, che viaggia nella direzione opposta per preparare il genoma. D'altra parte, la MRR è regolata negativamente dalla forma mirata di autofagia verso i mitocondri (nota come mitofagia), che è dedicata alla rimozione selettiva di organelli danneggiati o non necessari. Sebbene sia cruciale nelle condizioni acute, la MRR è co-etiologica nelle condizioni croniche (cancro aggressivo e neurodegenerazione come archetipi), riprogettando il genoma ed esplorando l'epigenoma. Come ciò avvenga rimane perlopiù sconosciuto, limitando la nostra comprensione del sistema fondamentale che regola sia la fisiologia degli organelli che quella cellulare. Questa carenza di conoscenze ci impedisce di comprendere come le cellule dei mammiferi decodificano e si adattano agli stressori che iniziano condizioni di natura non genetica. I miglioramenti biotecnologici, così come le strategie diagnostiche e terapeutiche avanzate per le condizioni sopra menzionate, rappresentano la pressione originata dai mitocondri difettosi.
Pertanto, proponiamo di approfondire questa via di segnalazione caratterizzando la composizione molecolare e la funzione dei punti di contatto recentemente scoperti tra mitocondri e nucleo formatisi durante la MRR.
Il nostro obiettivo è farlo nelle cellule neuronali, in cui i difetti nel controllo della qualità mitocondriale tramite autofagia (o mitofagia) sono alla base del deterioramento e il ruolo regolatorio sulla MRR rimane scarsamente definito. Acquisire una comprensione fondamentale dell'interazione tra MRR e mitofagia farà luce sulla risposta adattativa cellulare, i suoi meccanismi regolatori e la capacità di sopravvivenza nel tempo. Puntiamo a ottenere questo obiettivo investigando l'interazione fisica tra i mitocondri stressati e il nucleo per descrivere l'entità molecolare e la funzione del legame interorganellare nelle cellule neuronali.
Lo faremo studiando i meccanismi molecolari con cui le interazioni fisiche tra questi organelli sono prevenute o interrotte dall'autofagia selettiva dei mitocondri e dal suo repertorio molecolare. Complessivamente, questi approcci forniranno dettagli sulla fisiologia fondamentale per interpretare meglio la segnalazione e la comunicazione tra questi organelli chiave nelle cellule dei mammiferi.

English version:

In mammals, mitochondrial homeostasis is key to energy metabolism, signaling and programmed demise to allow correct development and avoid degeneration of tissues. Loss of mitochondrial physiology underpins pathological reprogramming whereby the redesigned bio-energetic routes cause cellular and systemic damage. Mitochondria are resilient organelles and formidable sensors which promptly relay danger to the nucleus to stimulate or repress the expression of genes for protection.
This process is termed Mitochondrial Retrograde Response (MRR) and dictates cellular adaptation to stress. It is part of the bidirectional interplay between the nucleus and mitochondria: the anterograde one which goes from the nucleus to mitochondria to empower biogenesis and the retrograde which travels in the opposite direction to prime the genome. On the other hand, MMR is negatively regulated by the targeted form of autophagy to the mitochondria (known as mitophagy), which is devoted to the selective
removal of damaged or unnecessary organelles. Though pivotal in acute conditions, MRR is co-etiological in the chronic ones (aggressive cancer and neurodegeneration as archetypes) by redesigning genome and exploiting epigenome. How this is achieved remains grossly uncharacterized limiting our understanding of the fundamental system regulating both organellar and cellular physiology. Such a lack of knowledge prevents us from understanding how mammalian cells decode thereby adapt to stressors which initiate conditions of non-genetic nature. Biotechnological improvements, as well as counteracted are the advances in diagnostic and therapeutic strategies for the
above-mentioned conditions which epitomize the pressure originated from defective mitochondria. Thus, we propose to insight this route of signaling by characterizing the molecular composition and function of recently discovered points of contacts between mitochondria and nucleus formed during MRR.
We aim to do so in neuronal cells in which defects in mitochondrial quality control by autophagy (or mitophagy) underpin deterioration and the regulatory role on MRR remains ill-defined. Gaining a fundamental understanding of the interplay between MRR and mitophagy will shed lights on cellular adaptative response, its regulatory mechanisms and survival capacity over time. We aim to achieve this by investigating the physical interaction between stressed mitochondria and the nucleus to describe molecular entity and function of the inter-organelles tethering in neuronal cells.
We shall do so by investigating the molecular mechanisms by which the physical interactions between these organelles are prevented or disrupted by mitochondria selective autophagy and its molecular repertoire. Altogether, these approaches will detail fundamental physiology to better interpret signaling and communication between these key organelles in mammalian cells.

Contatti: michelangelo.campanella@unipd.it